Call of Cthulhu -peli vie pelaajat Darkwater-saarelle, joka on synkkä ja häiriintynyt ympäristö. Edward Pierce on entinen sotaveteraani, joka toimii yksityisetsivänä 1920-luvun Bostonissa. Hän on saanut toimeksiannon selvittää Sarah Hawkinsin mysteerinomaista murhaa. Taiteilijana kannuksensa ansainnut Hawkins oli vasta muuttanut miehensä ja perheensä kanssa Darkwaterin, kunnes jotain tapahtui...
Aiheelle uskollisesti Call of Cthulhu mallintaa mielenterveyttä, ihmisaisteja sekä tervejärkisyyden ja hulluuden rajoilla liikkuvaa mielentilaa ainutlaatuisella tavalla. Pelimaailma tarjoaa mielenkiintoisia ja pelottaviakin paikkoja, joita pelaaja voi tutkia oman tutkimusryhmänsä kanssa yksittäisiä apulaisiaan samalla johtaen.
Call of Cthulhu perustuu Chaosiumin julkaisemaan, samannimiseen legendaariseen kynä ja paperi-roolipeliin. Sen taustana ovat kirjailija H.P. Lovecraftin luomat Cthulhu-kauhutarinat, joista on luotu kokonainen hirviöiden, muinaisten olentojen ja pelottavien voimien maailma.
Cthulhu-mytologia on yksi kaikkien aikojen laajimpia jaettuja universumeita, joka on synnyttänyt alkunsa jälkeen romaaneja, novelleja ja elokuvia sekä ison valikoiman lauta-, rooli-ja videopelejä. Näistä kaikista Call of Cthulhu on yksi tunnetuimmista ja arvostetuimmista näkemyksistä.
Call of Cthulhu tarjoaa synkän ja painostavan tunnelman, joka pelikokemuksena on kunnianosoitus Lovecraftin teoksille ja näiden myötä syntyneelle myyttiselle maailmalle. Darkwater-saari tarjoaakin pahaenteisen ympäristön salaisuuksille, jotka eivät ole turvallisia yhdellekään ihmiselle.