Pelimaailman monipuolinentoimintaympäristö sisältää ainutlaatuisen ja jännittävän pelimoodin, jossa kolmeeri osapuolta taistelevat keskenään: zombiet ja bio-orgaaniset aseet(Bio-Organic Weapon eli BOW) sekoittavat pakkaa pelaajien kamppailessahallituksen erikoisjoukkoja vastaan. Zombiejoukot lisäävät taisteluihinResident Evilin kieroutuneelle maailmalle ominaisen ennalta-arvaamattomuuden.Peli uudistaa näin genreä rikkomalla perinteisten kolmannen persoonanampumapelien konventioita.

On vuoden 2008 syyskuu ja Raccoon Cityssäon juuri puhjennut tappava T-virusepidemia. Umbrella-yhtiö haluaa salatatapahtuneen ja lähettää kaupunkiin erikoisjoukkonsa tuhoamaan osallisuuteensaviittaavat todisteet. Hallitus taas on määrännyt kaupungin karanteeniin jalähettänyt omat joukkonsa selvittämään epidemian alkuperää. Tuorepaikallispoliisi Leon S. Kennedy ja Claire Redfield joutuvat osapuoltenväliseen ristituleen.

Pelaajat pelaavat Umbrellanturvallisuusjoukkojen USS:n sotilaita ja taistelevat kaikkia Raccoon Cityssäkamppailevia osapuolia vastaan. Pelaaja pääsee valitsemaan kuudesta hahmosta, joillakullakin on oma erikoisalansa, kuten naispuolinen tutkija Four-Eyes, jokapystyy manipuloimaan T-virusta ja hallitsemaan kaupungin katuja terrorisoiviaBOWeja ja ase-ekspertti Lupo, joka toimii USS-ryhmän johtajana.

- Ryhmäpohjainen ampumapeli jokasijoittuu synkkään ja pahaenteiseen Resident Evil -maailmaan.

- Useita eri vihollisryhmiä zombiet jaBOWit tuovat taisteluihin ennalta-arvaamattomuutta.

- Kampanjamoodissa voi pelata Umbrellanturvajoukkojen jäsentä yksin tai jopa kolmen ystävän kanssa.

- Valittavana on kuusi USS-sotilasta,joilla on kullakin omat erityisvahvuutensa ja -kykynsä.

- Pelaajat kohtaavat klassisia ResidentEvilin vihollisia, Raccoon Cityn maamerkkejä ja Leon S. Kennedyn kaltaisiatuttuja hahmoja.

- Pelaaja pääsee muuttamaan ResidentEvilin historiaa vaikuttamalla siihen, miten Raccoon Cityn epidemian tarinaetenee ja kokemaan eri näkökulmasta uudestaan Resident Evil 2:n legendaarisenkolarin, kun Leon S. Kennedy yrittää paeta USS:n joukkoja.

- Ensimmäistä kertaa pelisarjanhistoriassa pelaajien hahmot ovat alttiita kaupungin kaduilla vaeltavienzombieiden kantamalle virukselle.

- Verkossa pelattavat moninpelimooditovat täysin uudenlaisia, koska taistelun osapuolia on kolme: USS, Amerikanhallituksen erikoisjoukot ja zombiet ja bio-orgaaniset aseet.