Sherlock Holmes tulee ensimmäistä kertaa Wii-konsolille ja yhdessä tohtori Watsonin kanssa tarjoaa selvitettäväksi viiden murhan vyyhdin. Mukana on yli 40 eri todistajaa, joita kuulustella, sekä lähes 200 erilaista vinkkiä ja esinettä tutkittavaksi. Luvassa on kymmenittäin erilaisia pulmia ja ongelmatilanteita, joita ratkoja ja pohtia, yhdistyen kaikki tähän jännittävään tarinaan, josta riittää pelattavaa kymmeniksi pelitunneiksi.

Upea 1800-luvun Lontoo jakaantuu viiden luvun läpi ja mukana on yli 40 yksityiskohtaa tapahtumapaikkaa koluttavaksi ja tutkittavaksi. Jokaisen luvun välillä Sherlock Holmes haastattelee pelaajaa tehdyistä päätelmistä ja pelaajan edistymisestä, tuoden kiehtovaa tunnelmaa pelin elokuvamaiseen tunnelmaan ja dramaattiseen tarinankerrontaan.