Trials of Mana kertoo tarinan kuudesta eri sankarista, joiden tulee suojella maailmaa. Manan voima on heikentynyt ja maailmaa uhkaavien monstereiden rivit ovat paisuneet maailmanloppua enteileviksi. Pelaaja voi muokata omaa kolmen hengen seuruettaan, jonka jäsenet hän saa valita pelin kuudesta eri sankarista. Jokaisella kuudesta henkilöstä on oma tarinansa kerrottavanaan.

Kun pimeys peitti maan, Manan jumalatar veti esiin Mana-miekan lyödäkseen kahdeksan Benevodonia, tuhon hirviötä. Hän sulki hirvitykset kahdeksaan Mana-kiveen ja pelasti maailman tuhon partaalta. Maailman jälleenrakentamisesta heikentynyt jumalatar muutti itsensä puuksi ja vaipui vuosien uneen. Pian pahuuden joukot ryhtyivät kuitenkin vapauttamaan Benevodoneita saadakseen maailman valtaansa. Ne pyrkivät edistivät suunnitelmiaan ja horjuttamaan valtakuntia aloittamalla kammottavan sodan. Rauhan aika oli loppunut. Mana alkoi kadota maailmasta, ja Mana-puu alkoi kuihtua...