Uutta tietoa luukadon estolääkkeiden vaikutusmekanismeista

Väitös biofarmasian alalta

Väittelijä: Proviisori Johanna Räikkönen,

Väitösaika ja -paikka: 11.11.2011, Medistudia ML2, Kuopion kampus

Proviisori Johanna Räikkösen väitöskirjatutkimus tuotti uutta tietoa bisfosfonaattilääkkeiden solu- ja molekyylitason vaikutusmekanismeista sekä aineenvaihdunnasta luu- ja syöpäsoluissa. Keskeinen uusi havainto oli aiemmin tuntematon typpeä sisältävien bisfosfonaattien vaikutusmekanismi. Tämä merkittävä solutason vaikutusmekanismi perustuu solunsisäiseen IPP/ApppI-molekyylien tuotantoon. Tulokset tukevat luukadon estolääkkeinä käytettyjen bisfosfonaattien soveltuvuutta myös uusiin käyttöaiheisiin, kuten syövän hoitoon.

Bisfosfonaatit ovat lääkeaineryhmä, jota käytetään laajalti luun aineenvaihdunnan sairauksien, kuten osteoporoosin hoidossa. Niiden vaikutusmekanismeja ei kuitenkaan täysin tunneta. Viime vuosien tutkimustulokset ovat laajentaneet bisfosfonaattien käyttömahdollisuuksia syöpäsairauksissa. Siksi on tärkeää tuntea hyvin näiden lääkkeiden vaikutustavat myös syövän hoidon kannalta.

Bisfosfonaateilla uusi solutason vaikutusmekanismi

----- Bisfosfonaatit jaetaan kahteen ryhmään rakenteensa ja vaikutusmekanisminsa mukaan. Bisfosfonaatit, jotka eivät sisällä typpeä, metaboloituvat solun sisällä solumyrkyllisiksi aineiksi, ATP-analogeiksi, aiheuttaen välittömän solukuoleman. Typpeä sisältävät bisfosfonaatit puolestaan aiheuttavat välillisesti solukuoleman estämällä kolesterolisynteesireitin, mevalonaattitien, entsyymejä.

Typpeä sisältävillä bisfosfonaateilla on havaittu myös aiemmin tuntematon vaikutusmekanismi, joka voi selittää niiden erittäin suuren tehon luun haurastumisen ja syövän estossa. Typpeä sisältävien bisfosfonaattien aiheuttaman mevalonaattitien entsyymitoiminnan estymisen seurauksena solujen sisälle kertyy isopentenyylipyrofosfaattia (IPP), josta muodostuu uusi, aktiivinen yhdiste, ATP-analogi ApppI. ApppI:n on havittu aiheuttavan välittömän solukuoleman kuten ei-typpeä sisältävien bisfosfonaattien aktiiviset ATP-analogit.

ApppI on tärkeässä roolissa bisfosfonaattien farmakologisissa vaikutuksissa

Tutkimus osoitti ensimmäisen kerran, että ApppI:a syntyy hoitokäyttöä vastaavan bisfosfonaattiannoksen vaikutuksesta myös elimistössä, kanien luusoluissa. Näin osoitettiin ApppI-molekyylien tuotannon olevan biologisesti merkittävä bisfosfonaattien vaikutusmekanismi. Tulokset antoivat myös viitteitä siitä, että ApppI-molekyylillä on merkittävä rooli bisfosfonaattien aiheuttamassa ohjelmoidussa solukuolemassa.

Bisfosfonaatit tehoavat eri tavoin eri syöpäsoluihin

Väitöskirjatyössä saatiin selville uutta oleellista tietoa bisfosfonaattien solunsisäisestä metaboliasta ja vaikutuskinetiikasta syöpäsoluissa, mikä on tärkeää bisfosfonaatteihin tai niiden kaltaisiin lääkkeisiin perustuvien syöpähoitojen kehittämisessä. Tutkimus osoitti ensimmäistä kertaa bisfosfonaattien aktiivisten yhdisteiden, ATP-analogien ja IPP:n, kertyvän viljeltyihin syöpäsoluihin. Yhdisteet kertyivät syöpäsoluihin aika- ja annosriippuvaisesti, mutta määrissä havaittiin hyvin voimakkaita solulinjakohtaisia eroja riippumatta lääkeaineen soluunotosta. Tulosten perusteella bisfosfonaateilla saattaa olla syövän estossa erilaisia vaikutuksia riippuen eri syöpäsolujen kyvystä tuottaa solumyrkyllisiä yhdisteitä. Tieto on oleellinen suunniteltaessa bisfosfonaattihoitoja erilaisiin syöpiin. Solunsisäisten IPP- ja ApppI-määrien havaittiin riippuvan paitsi solulinjatyypistä, myös lääkeaineen kyvystä sitoutua kohde-entsyymiinsä.

- Hyödyllinen menetelmä lääkekehitt

Tutkimuksessa osoitettiin massaspektrometrisen IPP/ApppI-analyysin olevan herkkä ja hyödyllinen menetelmä, jolla voidaan tutkia bisfosfonaattien ja muiden kehitteillä olevien samankaltaisten lääkeaineiden solunsisäisiä vaikutuksia. Uusien merkkiaineiden, kuten IPP:n ja ApppI:n, käyttö bisfosfonaattien tehokkuuden mittarina voi olla hyödyllistä sekä prekliinisissä että kliinisissä tutkimuksissa arvioitaessa näiden lääkkeiden syöpävaikutuksia.

Proviisori Johanna Räikkösen biofarmasian alaan kuuluva väitöskirja "Bisphosphonate-induced IPP/ApppI accumulation in cells" (Bisfosfonaattilääkkeiden aiheuttama IPP/ApppI-molekyylien kertyminen soluun) tarkastetaan terveystieteiden tiedekunnassa.Vastaväittäjänä on professori Graham Russell, University of Sheffield Medical School,ja kustoksena professori Jukka Mönkkönen, Itä-Suomen yliopisto.

Väittelijän painokelpoinen kuva on osoitteessa http://uef.fi/vaitoskuvat .

Lisätietoja: Proviisori Johanna Räikkönen, Itä-Suomen yliopisto, farmasian laitos, johanna.raikkonen@uef.fi, p: 040-355 3465 Bisphosphonate-induced IPP/ApppI accumulation in cells Räikkönen, Johanna Itä-Suomen yliopisto,2011 Publications of the University of Eastern Finland. Dissertations in Health Sciences.,71 (pdf, 5.37 MB) 3.11.2011

Uutta tietoa luukadon estolääkkeiden vaikutusmekanismeista Väitös biofarmasian alalta Väittelijä: Proviisori Johanna Räikkönen, Väitösaika ja -paikka: 11.11.2011, Medistudia ML2, Kuopion kampus Proviisori Johanna Räikkösen väitöskirjatutkimus tuotti uutta tietoa bisfosfonaattilääkkeiden solu- ja molekyylitason vaikutusmekanismeista sekä aineenvaihdunnasta luu- ja syöpäsoluissa. Keskeinen uusi havainto oli aiemmin tuntematon typpeä sisältävien bisfosfonaattien vaikutusmekanismi. Tämä merkittävä solutason vaikutusmekanismi perustuu solunsisäiseen IPP/ApppI-molekyylien tuotantoon. Tulokset tukevat luukadon estolääkkeinä käytettyjen bisfosfonaattien soveltuvuutta myös uusiin käyttöaiheisiin, kuten syövän hoitoon. Bisfosfonaatit ovat lääkeaineryhmä, jota käytetään laajalti luun aineenvaihdunnan sairauksien, kuten osteoporoosin hoidossa. Niiden vaikutusmekanismeja ei kuitenkaan täysin tunneta. Viime vuosien tutkimustulokset ovat laajentaneet bisfosfonaattien käyttömahdollisuuksia syöpäsairauksissa. Siksi on tärkeää tuntea hyvin näiden lääkkeiden vaikutustavat myös syövän hoidon kannalta. Bisfosfonaateilla uusi solutason vaikutusmekanismi Bisfosfonaatit jaetaan kahteen ryhmään rakenteensa ja vaikutusmekanisminsa mukaan. Bisfosfonaatit, jotka eivät sisällä typpeä, metaboloituvat solun sisällä solumyrkyllisiksi aineiksi, ATP-analogeiksi, aiheuttaen välittömän solukuoleman. Typpeä sisältävät bisfosfonaatit puolestaan aiheuttavat välillisesti solukuoleman estämällä kolesterolisynteesireitin, mevalonaattitien, entsyymejä. Typpeä sisältävillä bisfosfonaateilla on havaittu myös aiemmin tuntematon vaikutusmekanismi, joka voi selittää niiden erittäin suuren tehon luun haurastumisen ja syövän estossa. Typpeä sisältävien bisfosfonaattien aiheuttaman mevalonaattitien entsyymitoiminnan estymisen seurauksena solujen sisälle kertyy isopentenyylipyrofosfaattia (IPP), josta muodostuu uusi, aktiivinen yhdiste, ATP-analogi ApppI. ApppI:n on havittu aiheuttavan välittömän solukuoleman kuten ei-typpeä sisältävien bisfosfonaattien aktiiviset ATP-analogit. ApppI on tärkeässä roolissa bisfosfonaattien farmakologisissa vaikutuksissa Tutkimus osoitti ensimmäisen kerran, että ApppI:a syntyy hoitokäyttöä vastaavan bisfosfonaattiannoksen vaikutuksesta myös elimistössä, kanien luusoluissa. Näin osoitettiin ApppI-molekyylien tuotannon olevan biologisesti merkittävä bisfosfonaattien vaikutusmekanismi. Tulokset antoivat myös viitteitä siitä, että ApppI-molekyylillä on merkittävä rooli bisfosfonaattien aiheuttamassa ohjelmoidussa solukuolemassa. Bisfosfonaatit tehoavat eri tavoin eri syöpäsoluihin Väitöskirjatyössä saatiin selville uutta oleellista tietoa bisfosfonaattien solunsisäisestä metaboliasta ja vaikutuskinetiikasta syöpäsoluissa, mikä on tärkeää bisfosfonaatteihin tai niiden kaltaisiin lääkkeisiin perustuvien syöpähoitojen kehittämisessä. Tutkimus osoitti ensimmäistä kertaa bisfosfonaattien aktiivisten yhdisteiden, ATP-analogien ja IPP:n, kertyvän viljeltyihin syöpäsoluihin. Yhdisteet kertyivät syöpäsoluihin aika- ja annosriippuvaisesti, mutta määrissä havaittiin hyvin voimakkaita solulinjakohtaisia eroja riippumatta lääkeaineen soluunotosta. Tulosten perusteella bisfosfonaateilla saattaa olla syövän estossa erilaisia vaikutuksia riippuen eri syöpäsolujen kyvystä tuottaa solumyrkyllisiä yhdisteitä. Tieto on oleellinen suunniteltaessa bisfosfonaattihoitoja erilaisiin syöpiin. Solunsisäisten IPP- ja ApppI-määrien havaittiin riippuvan paitsi solulinjatyypistä, myös lääkeaineen kyvystä sitoutua kohde-entsyymiinsä. Hyödyllinen menetelmä lääkekehittelyyn Tutkimuksessa osoitettiin massaspektrometrisen IPP/ApppI-analyysin olevan herkkä ja hyödyllinen menetelmä, jolla voidaan tutkia bisfosfonaattien ja muiden kehitteillä olevien samankaltaisten lääkeaineiden solunsisäisiä vaikutuksia. Uusien merkkiaineiden, kuten IPP:n ja ApppI:n, käyttö bisfosfonaattien tehokkuuden mittarina voi olla hyödyllistä sekä prekliinisissä että kliinisissä tutkimuksissa arvioitaessa näiden lääkkeiden syöpävaikutuksia. Proviisori Johanna Räikkösen biofarmasian alaan kuuluva väitöskirja "Bisphosphonate-induced IPP/ApppI accumulation in cells" (Bisfosfonaattilääkkeiden aiheuttama IPP/ApppI-molekyylien kertyminen soluun) tarkastetaan terveystieteiden tiedekunnassa.Vastaväittäjänä on professori Graham Russell, University of Sheffield Medical School,ja kustoksena professori Jukka Mönkkönen, Itä-Suomen yliopisto. Väittelijän painokelpoinen kuva on osoitteessa http://uef.fi/vaitoskuvat . Lisätietoja: Proviisori Johanna Räikkönen, Itä-Suomen yliopisto, farmasian laitos, johanna.raikkonen@uef.fi, p: 040-355 3465 Bisphosphonate-induced IPP/ApppI accumulation in cells Räikkönen, Johanna Itä-Suomen yliopisto,2011 Publications of the University of Eastern Finland. Dissertations in Health Sciences.,71 (pdf, 5.37 MB) 3.11.2011 © Itä-Suomen yliopisto Palaute © Itä-Suomen yliopisto Palaute