Sveitsiläinen klassisten kielten opettaja Raimund Gregorius tulee estäneeksi naista hyppäämästä sillalta. Tämä sattuma johdattaa Gregoriuksen portugalilaisen kirjailijan ja lääkärin Amadeu de Pradon maailmaan ja muuttaa hänen elämänsä. Gregorius jättää taakseen uomiinsa asettuneen arkensa ja pölmistyneet kollegansa ja lähtee junamatkalle kohti Portugalia. Hänen on pakko saada tietää lisää kiehtovasta ja arvoituksellisesta kirjailijasta ja hänen elämänfilosofiastaan.
Lissabonissa Gregorius tapaa kirjailijan tunteneita ihmisiä, ja tutustuu samalla diktatuurin ikeen alla eläneeseen maahan. Monien ihmisten toisistaan poikkeavat käsitykset kirjailijasta muodostuvat käänteentekeväksi Gregoriukselle itselleen. Matka Portugaliin muodostuu silmät avaavaksi matkaksi hänen omaan identiteettiinsä ja menneisyyteensä.
Yöjuna Lissaboniin on jännittävä ja kiehtova retki ihmisen sielunmaisemaan. Se on psykologinen jännityskertomus kirjallisuuden ja historian maailmasta ja monisyinen kuva siitä, miten ihminen rakentaa identiteettinsä. Sattuma, kohtalo, voi muuttaa yhdessä hetkessä kaiken.