Den 15 november 1959 mördas den förmögne farmaren Herb Clutter, hans hustru, sjuttonåriga dotter och femtonåriga son på familjens gård i Västra Kansas. När man hittar dem är de omsorgsfullt bundna och har skjutits i huvudet från nära håll. Herb Clutter var en man utan fiender, och känd för att aldrig ha kontanter, varken på sig eller hemma. Motivet till mordet är oförklarligt.

Den 30 december arresteras i Las Vegas de nyligen frigivna straffångarna Dick Hickock och Perry Smith för mordet på familjen Clutter. Drygt fem år senare, den 14 april 1965, hängs de i Kansas statsfängelse. Dessa data markerar de yttre riktpunkterna i ett massmord som framstår som lika oundvikligt som meningslöst. Med kallt blod växer från en skildring av individuella öden till en bild av skoningslösa sociala mekanismer i det amerikanska samhället, likväl igår som idag.