TYYPIN 1 DIABETEKSEN ENNUSTAMINEN ON HAASTEELLISTA Lapsuusiällä alkava diabetes on tyypillisesti tyypin 1 diabetes (T1D) eli insuliininpuutosdiabetes. Sitä sairastavia on Suomessa nyt noin 40 000. Meillä T1D ilmaantuvuus on suurinta maailmassa, ja sairastuvuus on kiihtyvästi lisääntymässä, ellei taudin ehkäisyssä onnistuta. Suhteellisesti eniten sairaus yleistyy kaikkein nuorimmissa ikäryhmissä, erityisesti alle 5-vuotiailla lapsilla. Syytä tähän ei tiedetä, mutta sekä perinnöllinen alttius että ympäristötekijät vaikuttanevat samanaikaisesti. T1D on parantumaton autoimmuunitauti, missä elimistön omat autoreaktiiviset T-lymfosyytit vähitellen tuhoavat haiman insuliinia tuottavat beetasolut. Vaikka sairauden oireet ilmaantuvat usein nopeasti, T1D kehittyy hitaasti. Insuliinipistoksia ja toistuvaa verensokeritason seurantaa vaativan sairauden diagnosointia edeltää aina vaihtelevan pituinen oireeton vaihe, ja sen merkkinä verenkierrosta löytyy ns. autovasta-aineita, jotka kohdistuvat beetasolujen omia valkuaisia, kuten insuliinia, glutamaattidekarboksylaasia (GAD65) ja tyrosiinifosfataasin kaltaista proteiinia (IA-2) kohtaan. Oireeton prekliininen vaihe kestää lapsilla ja nuorilla keskimäärin noin 3 vuotta, mutta yksilöllinen vaihtelu on laajaa. Kaikki lapset, joilla tautiprosessi on käynnistynyt, eivät suinkaan sairastu tyypin 1 diabetekseen. Diabetekseen liittyvät autovasta-aineet ovat suomalaisilla lapsilla arviolta viisi­kuusi kertaa yleisempiä kuin kliininen diabetes, ja sen seurauksena on hankalaa arvioida lapsen sairastumisriskiä yksilöllisesti. Aikaisemmin on havaittu, että tautiprosessi on prekliinisen vaiheen alussa hyvin vaihteleva. Immuunivaste leviää antigeenimolekyylin sisällä alueelta toiselle ja samalla myös antigeenista toiseen. Elimistössä olevat ns. auttaja T-lymfosyytit voidaan luokitella karkeasti Th1- tai Th2-soluiksi. Th1-solut saavat aikaan voimakkaan soluvälitteisen immuunivasteen, kun taas Th2-solut indusoivat vasta-ainevasteen. Hypoteettisesti Th1-painotteinen immuunivaste johtaa kudostuhoa aiheuttavaan tulehdukseen, jossa tyypin 1 diabetes kehittyy väistämättä, kun taas Th2-tyyppisestä vasteesta seuraa harmiton, ei-destruktiivinen, tulehdus, jolloin vasta-aineita veressä havaitaan, mutta sairaus ei silti kehity. Jos tämä hypoteesi pitää paikkansa, voisi tautiprosessiin vaikuttaa muuntelemalla Th1/Th2-tasapainoa. Tässä väitöskirjatyössä ("Characterization of autoimmune response in preclinical type 1 diabetes") määritettiin diabetekseen liittyvien autovasta-aineiden alaluokkien ja isotyyppien (IgG1-4, IgA, IgE ja IgM) pitoisuuksia ja epitooppispesifisyyttä diabeteksen prekliinisessä vaiheessa, sillä näin voidaan saada käsitys immuunivasteen suunnasta. Tavoitteena oli selvittää miten humoraalinen immunivaste muuttuu, ja arvioida löytyisikö näiden vasta-aineiden alaluokista uusia immunologisia mittareita, joiden avulla voitaisiin tulevaisuudessa tunnistaa suuressa sairastumisriskissä olevat yksilöt ja kohdistaa mahdolliset ehkäisevät hoitotoimet tähän ryhmään. Tutkimusaineiston muodostivat Lapsuusiän diabetes Suomessa (DiMe) ­tutkimuksen sisarusaineiston vasta-ainepositiiviset lapset ja ne Diabeteksen ennustamis- ja ehkäisytutkimukseen (DIPP) osallistuvat lapset, Turusta, Oulusta ja Tampereelta, joilla on ensinnäkin perinnöllinen alttius, mutta myös autovasta-aineita veressään. Noin puolet tähän tutkimukseen osallistuneista lapsista sairastui seurannan aikana diabetekseen. Vasta-aineiden pitoisuudet, ja niiden isotyyppi- ja epitooppispesifisyys mitattiin radioimmunologisin menetelmin. Kolmen eri antigeenin immunologisia vasteita mitattiin yhteensä neljässä eri osatyössä, ja tuloksina havaitsimme seuraavaa: GAD65-vasta-aineiden epitooppispesifisyyksiä mittaamalla ei kyetty tunnistamaan lapsia, joilla olisi suurentunut riski sairastua tyypin 1 diabetekseen, mutta IA-2 vasta-aineiden spesifisyys juxtamembraani(JM)alueen epitooppia kohtaan lisäsi lasten riskiä selvästi. IgG1-vaste havaittiin kaikkien autovasta-aineiden osalta hallitsevaksi, mutta lisäksi löytyi muitakin isotyyppejä. Määrittäessämme isotyyppispesifiset insuliiniautovasta-aineet diabetekselle perinnöllisesti alttiilta pikkulapsilta havaitsimme, että niille lapsille, jotka seurannan aikana eivät sairastuneet diabetekseen, oli tyypillistä puuttuva tai hyvin heikko IgG3-vaste. Tämä viittaa siihen, että heikko insuliinispesifinen Th1-vaste suojasi näitä lapsia sairastumasta. Samoin IgE -vasteen ilmaantuminen IA-2 antigeenia kohtaan heijasti suojaavan vasteen kehittymistä, sillä niillä lapsilla, jotka eivät sairastuneet, tai joiden sairastuminen tapahtui myöhemmin, oli havaittavissa IgE-IA-2 luokan vasta-aineita seerumissa. Johtopäätöksenä voidaan todeta, että tyypin 1 diabetekseen liittyvien vasta-aineiden epitooppi- ja isotyyppispesifisyyksiä määrittämällä voidaan lapsen riskiä diabetekselle hieman tarkentaa, mutta immuunivaste diabetekseen esivaihessa on hyvin yksilöllinen. Se on monimuotoinen ja vaihteleva, ja ennen kaikkea antigeenispesifinen, joten näillä analyyseillä tulee tuskin olemaan ratkaisevaa merkitystä kliinisen tyypin 1 diabeteksen ennustamisessa.