Väestö on kadonnut. Yhdysvaltojen hallitus on kaatunut aikoja sitten. Kaksikymmentä vuotta pandemian jälkeen luonto valtaa takaisin hylättyjä kaupunkeja. Selvinneet ihmiset tappavat toisiaan ruoan, aseiden tai minkä tahansa vuoksi.

Joel, säälimätön selviytyjä asuu yhdessä viimeisimmistä Quarantine Zoneista. Nämä muurien ympäröiviä kaupunkeja johtavat armeijan rippeet. Huolimatta tiukasta laista, Joel tekee bisnestä kaupungin mustassa pörssissä kuljettaen kiellettyä tavaraa kunhan hinnasta sovitaan.

Joelin kuoleva ystävä pyytää häntä pitämään huolta Elliestä, neljätoistavuotiaasta tytöstä joka on ikäänsä huimasti urheampi. Yksinkertainen tehtävä Ellien kuljettamisesta toiselle Quarantine Zonelle muuttuu matkaksi joka muuttaa Joelin ja Ellien.