Uppoudu muuttuneeseen postapokalyptiseen Hope Countyyn 17 vuotta maailmanlaajuisen ydinkatastrofin jälkeen. Johda taistelua viimeisiä käyttökelpoisia resursseja hamuavaa Highwaymen-porukkaa vastaan. Tartu aseisiin yksin tai yhdessä ystävän kanssa muuttuneessa, arvaamattomassa maailmassa, jossa kohtaat myös kaksi uutta vihollista. Värvää mukaan monenkirjava Guns and Fangs for Hire -porukka ja muodosta liittoumia avuksesi taistelussa Highwaymenin armottomia johtajia vastaan. Värvää spesialisteja päivittämään tukikohtaasi ja he auttavat avaamaan käyttöösi uusia ominaisuuksia mm. valmistamalla aseita ja varusteita. Kohtaa Highwaymenin porukka Turf Warsissa ja tee Expedition-matkoja ikimuistoisiin paikkoihin ympäri USA:ta muun muassa yhdysvaltalaisiin kostekkoihin, kanjoneihin ja rannikkoalueille.