Makarna Tipton har till synes allt. De är båda framgångsrika psykoanalytiker och bor i ett elegant hus på Upper West Side på Manhattan tillsammans med sin 10-åriga dotter. Bland vänner och bekanta förkroppsligar paret Tipton bilden av ett lyckligt äktenskap. Separationen är en roman om ett äktenskap som går i kras. I alternerande kapitel får vi höra makarnas respektive versioner av deras äktenskapliga sönderfall. Ytterst är Separationen en berättelse om oförmågan att kommunicera, om hur kärlek kan slå över i förakt, om självbedrägeri och flykt.